​新型コロナウイルス感染症の予防薬、治療薬としての実用化を目指した抗体開発について

当社は、東京理科大学名誉教授:村上康文博士が代表を務める株式会社オーダーメードメディカルリサーチ(以下、OMR)と共に、新型コロナウイルス感染症の予防や治療を目的とした抗体医薬品の開発を行っております。新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)については、近年、多くの変異型ウイルスが報告され、中にはワクチン等が効きにくい種類もあるとされておりますが、我々はこの度、このような変異型ウイルスによる感染症の予防薬や治療薬として実用化が期待できる2種類の抗体を開発し、これらを”murak抗体”と名付けました。

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【murak抗体の概要】

“murak抗体”という名称は、

『Mutation Resistant Antibody based on Knowledge of OMR』という意味に由来しています。

今回開発したmurak抗体は、

①ヒトACE2受容体に結合するモノクローナル抗体

 (抗ACE2モノクローナル抗体)と、

②新型コロナウイルススパイクタンパク質に結合するニワ        

 トリポリクローナル抗体

 (抗スパイクタンパク質ニワトリ抗体)です。

いずれの抗体も、培養細胞レベルの試験において、多くの変異型ウイルスに対する感染防御効果が期待できる結果を得ており、これまでに報告されている変異型ウイルスにはもちろん、今後現れるかもしれない未知の変異型ウイルスに対しても、その感染予防や感染して発症した際の治療薬として実用化できる可能性があります。

【ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体】

体内に異物(抗原)が入ると、これを除去するため、抗原に特異的に結合する抗体が産生されます。抗原と抗体の結合を抗原抗体反応といい、抗原全体のうち、抗体が結合する部分をエピトープといいます。抗体は抗体産生細胞と呼ばれる細胞によって作られ、血液中や体液中に分泌されます。1つの抗体産生細胞は、1種類の抗体(クローン)しか作らないので、抗体産生細胞を単離して人工的に増殖させることにより、単一の抗体を得ることができます。これをモノクローナル抗体と呼びます。

一方、体内では通常、1種類の抗原に対してたくさんの抗体産生細胞が抗体を作るため、結果としてエピトープや親和性(結合の強さ)が異なる様々な種類の抗体が血液中や体液中に存在することになります。このような抗体の集合体のことをポリクローナル抗体といいます。

モノクローナル抗体の最大の強みは、性質が同じ抗体を大量に得ることができることにあり、通常、抗体医薬品にもモノクローナル抗体が用いられます。ただし、エピトープに突然変異が入ると、親和性が低下したり、結合できなくなったりする恐れがあるため、エピトープの変異などが予測される場合には、抗体カクテル療法にみられるように、エピトープの異なる複数のモノクローナル抗体を同時に用いるなどの工夫がされます。

一方、ポリクローナル抗体は、異なるエピトープに結合する複数の抗体を含むため、抗原に突然変異が生じた場合でも、変異の影響を受けない抗体がこれをカバーしてくれることが期待できます。

モノクロとポリクロの説明_edited.jpg
モノクロとポリクロの説明_edited.jpg

【抗体による新型コロナウイルス感染症の予防・治療の戦略】

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新型コロナウイルスのヒト細胞への感染は、新型コロナウイルス表面に存在するスパイクタンパク質と、ヒト細胞表面に存在するACE2受容体と呼ばれるタンパク質が結合することにはじまり、その後、いくつかのステップを経て成立します。

新型コロナウイルスの感染やワクチン接種によって作られる、スパイクタンパク質に結合する抗体の一部は、スパイクタンパク質とACE2受容体との結合を阻害することで、新型コロナウイルスのヒト細胞への感染を防ぐことが知られています。このようなウイルスの感染を阻害する活性のことを中和活性といい、中和活性を有する抗体のことを中和抗体といいます。抗体カクテル療法で用いられているモノクローナル抗体も中和抗体です。このように、新型コロナウイルスの治療を目的とする抗体医薬としては、中和活性を有するスパイクタンパク質に対するモノクローナル抗体が第一候補となります。

しかしながら、スパイクタンパク質に突然変異が生じ、ワクチンが効きにくい、あるいは感染力が強いといった特徴を持った変異型ウイルスが次々と報告されていることから、今後、スパイクタンパク質を標的とした既存の抗体医薬が効かない変異型ウイルスが現れても不思議ではありません。一般的に、新型コロナウイルスのようなRNAを遺伝情報とするウイルスは突然変異が発生しやすいとされていることから、我々は当初より、変異型ウイルスにも広く対応できる抗体の開発を目指して参りました。

【2種類のmurak抗体】

①抗ACE2モノクローナル抗体

・我々は新型コロナウイルスの感染機序に着目し、ヒト細胞表面に存在し、新型コロナウイルスの受容体となるACE2タンパク質を標的とした抗体の開発を試みました。新型コロナウイルスに様々な突然変異が生じた場合でも、その感染にACE2受容体との結合を必要とする限りは、受容体側を抗体でブロックすることで、感染を阻止することができると考えたためです。今回開発したACE2に対するモノクローナル抗体は、OMRの特許技術であるLIMAXYS法によって作られました。LIMAXYS法は、ACE2のような細胞表面に存在するタンパク質に対する優れた抗体の作出する技術です。得られたモノクローナル抗体については、テストした全ての変異型スパイクタンパク質に対して、ヒトACE2との結合を阻害することを確認しました。また、ACE2にはヒトが正常に生きていくのに必要な本来の機能がありますが、今回得られた抗体には、ACE2の本来の機能を全く阻害しない、あるいは影響が少ない抗体が含まれており、医薬品として応用できると考えております。

②抗スパイクタンパク質ニワトリ抗体

・ワクチンや抗体カクテル療法が一定の効果を奏していることから、スパイクタンパク質に結合する抗体の有効性は明白で、より有効な抗体を開発することは依然として重要な課題です。ただし、今後も未知の変異型ウイルスが発生する可能性を考慮することが必要です。

そこで我々は、異なる複数のエピトープに結合するポリクローナル抗体が有効な治療薬となる可能性を考えました。ポリクローナル抗体を大量に得るためには、大型の哺乳類を用いる方法もありますが、我々はニワトリ由来のIgYと呼ばれる抗体をポリクローナル抗体として得ることにしました。ニワトリIgY抗体は、構造がヒトのIgG抗体と類似しており、IgG抗体と同様の安定性を有しています。また、卵黄中に多く含まれ、精製も比較的容易であることから、大量のポリクローナル抗体を安価で提供することが可能であり、食用の鶏卵から精製することに加え、ヒトの免疫系を活性化しないことから、比較的安全であると考えられるなど、多くの利点があります。

ニワトリの免疫はOMRのノウハウを最適化して実施し、得られた鶏卵から精製したポリクローナル抗体については、抗ACE2モノクローナル抗体と同様、テストした全ての変異型スパイクタンパク質に対して、ヒトACE2との結合を阻害することを確認しております。